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Die cytosolische Ca2+-Konzentration in Pankreasinseln als Vermittler der insulinotropen Wirkung von Glucose-selektiven und nicht-Glucose-selektiven Stimuli

Autor[en] :

Wienbergen, Antje

Institut / Seminar :

Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Mentor :

Rustenbeck, Prof. Dr. med., I.

Fakultät :

02 - Lebenswissenschaften

Datum :

Verteidigt am :18.12.2006,Erstellt am :18.04.2007

Dokumente :

Document_00020800

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Kurzfassung :

Ein Ziel in der Entwicklung oraler Antidiabetika ist es, Substanzen bereitzustellen, die die Insulinsekretion nur in Gegenwart erhöhter, nicht aber basaler Blutglucosekonzentrationen stimulieren, um das Risko lebensbedrohlicher Hypoglykämien zu vermindern. Es konnte in vitro gezeigt werden, daß einige Imidazoline, so Efaroxan und Alinidin, die Insulinsekretion lediglich bei Glucosekonzentrationen steigern, die für sich bereits stimulatorisch sind. Im Unterschied zur häufig anzutreffenden Glucoseabhängigkeit eines insulinotropen Stimulus kann diese Eigenschaft Glucoseselektivität genannt werden. Imidazoline der 1. Generation, zu denen die o.g. Substanzen gehören, blockieren den KATP-Kanal der B-Zellen des Pankreas, was ihre insulinotrope Wirkung im Prinzip erklären kann. Allerdings ist nach den derzeitigen Vorstellungen über die Stimulus-Sekretionskopplung in den B-Zellen ein solcher Mechanismus nicht vereinbar mit einer Glucoseselektivität der Sekretionssteigerung. Daher werden zusätzliche KATP-Kanal-unabhängige Mechanismen angenommen. In dieser Arbeit sollten durch mikrofluorimetrische Untersuchungen an isolierten Pankreasinseln und B-Zellen folgende Fragen zum Mechanismus der Glucoseselektivität der Imidazoline beantwortet werden: 1. Kann der KATP-Kanalöffner Diazoxid die insulinotrope Wirkung von Imidazolinen antagonisieren? 2. Läßt sich der insulinotrope Effekt durch die Imidazolin-induzierte Steigerung der cytosolischen Calciumkonzentration hinreichend erklären und spielen cytosolische Calciumoszillationen eine Rolle für die Glucoseselektivität? 3. Ist die Selektivität des insulinotropen Effekts für stimulatorische Glucosekonzentrationen als Teil einer Selektivität für Stimuli mit Nährstoffcharakter („fuel secretagogues“) aufzufassen? 4. Können Fettsäuren die Rolle solcher „fuel secretagoges“ einnehmen? 5. Warum ist das Imidazol-Analogon von Efaroxan, KU14R, nicht in der Lage, die Insulinsekretion zu steigern, obwohl es KATP-Kanäle zu schließen vermag?

Sachgebiet :

615 Pharmakologie, Therapie

Typ :

Dissertation

URN:NBN :

urn:nbn:de:gbv:084-12946

Erstellt am :

18.04.2007 - 00:00:00

Letzte Änderung :

08.09.2009 - 00:00:00

MyCoRe ID :

DocPortal_document_00020800

Zitierfähige URL :

http://www.digibib.tu-bs.de/?docid=00020800